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Terapia Biológica em Doenças Reumáticas Inflamatórias

Definição de agentes biológicos

Os agentes biológicos fazem parte de uma nova classe de medicações utilizadas na pratica clínica desde 1998, e ministrados para mais de 1.000.000 de pessoas em todo o mundo. Essa nova classe de agentes terapêuticos, obtidos por engenharia genética, reproduz os efeitos de substâncias já existentes em nosso organismo fabricadas pelo sistema imune, que atuam diretamente no processo inflamatório. Nesse processo uma sucessão de eventos atuam em cadeia, estando envolvidos várias moléculas, entre elas as citocinas (pequenas e potentes proteínas que possuem receptores que permitem substâncias se ligar aos mesmos ,neutralizando seus efeitos. Foram identificadas quatro grandes famílias de citocinas, sendo as principais a interleucina – 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral ( TNF) alfa e beta. Elas são produzidas por diferentes células. O TNF-alfa não é detectável no plasma sanguineo de indivíduos normais, porem em níveis elevados em várias doenças auto-imunes e inflamatórias, apresentando amplo espectro de ação.

Como funcionam estes agentes

Os agentes biológicos atualmente disponíveis agem como inibidores dos receptores das citocinas IL-1 e TNF, produzidas por muitas das células do organismo que estimulam outras células do sistema imunológico. A interleucina –1 e o fator de necrose tumoral são produzidos em grande quantidade na artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e outras doenças inflamatórias, como na doença de Crohn. Nestas patologias o TNF ou IL-1 atuam amplificando a inflamação a semelhança do efeito obtido com a colocação “de gasolina” em um incêndio. Na artrite reumatoide , por exemplo, o TNF ou IL-1 são a “gasolina” na articulação, aumentando o “incêndio”, ou seja, amplificam a resposta inflamatória. Logo, a terapia biológica visa romper um elo da cadeia inflamatória, rompendo a mesma.

O processo de destruição articular: papel do TNF-alfa e IL-1

A artrite, inflamação da articulação, pode em muitos casos apresentar um curso crônico e afetar de maneira adversa a qualidade de vida e auto-estima dos pacientes, por promover lesões ou destruição das mesmas. No grupo das artrites crônicas temos a artrite reumatóide, artrite psoriática e outras doenças como a espondilite anquilosante. A figura 1 procura explicar de maneira didática a inflamação articular. O processo que leva à destruição articular é complexo. Os mecanismos pró-inflamatórios, entre eles produção de citocinas, são essenciais para a progressão da doença. Elas atuam amplificando o processo inflamatório e induzindo a produção de outras citocinas e enzimas a participarem da cadeia inflamatória.

Na artrite reumatóide ativa, por exemplo, os níveis de TNF-alfa se encontram elevados tanto no plasma como no líquido sinovial, em consequência de sua produção pelos fibroblastos e monócitos presentes no tecido sinovial inflamado. O TNF-alfa estimula as células sinoviais a produzirem substâncias envolvidas no processo de degradação tecidual (colagenases, superóxidos, prostaglandinas). Portanto, a administração de medicamentos que neutralizam essas proteínas, que denominamos antagonistas do TNF e da IL-1, abriu novas perspectivas no tratamento das doenças inflamatórias.Entre os anti TNF mais comercializados para tratamento das moléstias reumáticas temos: infliximabe, etarnecepte e o adalimumabe.

Apesar do importante papel na inflamação de doenças reumáticas o TNF também desempenha um papel importante no mecanismo de combate às infecções e no controle do crescimento dos tumores. Este é um risco que deve ser levando em consideração pelo médico ao prescrevê-lo, pois, em alguns poucos casos podem surgir efeitos colaterais como o aparecimento de infecções e / ou neoplasias a longo prazo.

Utilização na prática médica

A medicação biológica somente deve ser indicada para aqueles pacientes em que a terapia convencional não apresentou resultados. Sua administração é aprovada por órgãos regulatórios, como FDA e ANSIVA, sob determinadas condições. Os pacientes devem ser submetidos e avaliados através de protocolos rigorosos e indicações precisas validadas pela ACR e EULAR para o tratamento da artrite reumatóide moderada /grave que não responderam a um curso de tratamento de uma ou mais medicações de base, da artrite reumatoide inicial com erosões dentro de seis meses e outros marcadores bioquímicos, da artrite psoriática e da espondilite anquilosante refratárias. Os biológicos são drogas geralmente administrados em associação com outros DMARDs ( metotrexato, leflunomide, sulfassalazina ) e em um menor número de casos como monoterapia.

A medicação é administrada por via intravenosa ou subcutânea conforme indicação médica, por um período mínimo de dois anos. O monitoramento clínico é realizado segundo protocolos adotados internacionalmente pelas sociedades médicas. Nos trabalhos publicados, dependendo da doença, ocorreu uma melhora significativa em aproximadamente 60-70 % dos pacientes na artrite reumatoide,60% na artrite psoriásica e 55% na espondilite anquilozante com tendência a recidiva a sua suspensâo, incluindo em muitos casos a reparação da cartilagem, retardo da progressão da doença e melhora da capacidade funcional da articulação. Após a suspensão da terapia, muitos pacientes permanecem assintomáticos enquanto outros apresentam um recrudescimento de sua doença em período variável. Por ser uma medicação utilizada há poucos anos os protocolos de administração, para os casos em que não houve resposta ou que ocorreu recidiva da doença, tem sido ajustados para cada caso individual ou grupos de doenças .Em adição aos bem estabelecidos e conhecidos antagonistas do TNF dois novos agentes biológicos com distintos mecanismos de ação foram aprovados para o tratamento da artrite reumatoide. Trata-se do rituximabe e abatacepte.

O rituximabe, anticorpo monoclonal contra os linfócitos B que expressam CD 20, tem sido utilizado no tratamento de linfomas não Hodgkin. Devido ao aumento da relevância dos linfócitos B na regulação dos mecanismos na patogênese das doenças autoimunes o rituximabe tem sido utilizado no tratamento de pacientes com estas condições, refratários a terapia convencional. Foi aprovado pelo FDA no tratamento da artrite reumatoide em que não houve resposta ao anti-TNF-alfa. Também utilizado no tratamento do lupus eritematoso sistêmico em determinados comprometimentos de órgãos ou sistemas, plaquetopenias autoimunes e outras doenças.

O abatacepte é uma proteína de fusão, ou seja, um anticorpo monoclonal constituído pela união de uma imunoglobulina com uma porção extracelular do CTLA-4. Na superfície dos linfócitos T se expressa uma proteína chamada CTLA4 que está envolvida em sua completa ativação. Quando a proteína de fusão (CTLA4-Ig) se liga a outra proteína (CD80/86) promove a inativação do linfócito T. O abatacepte é aprovado pelo FDA para o tratamento da artrite reumatóide em pacientes sem resposta a terapia convencional.

Efeitos colaterais

Quanto aos anti-TNF mais comuns são as reações cutâneas no local da infusão (chamadas de reação no sítio de infusão). Estas ocorrem em menos de 30 % dos pacientes e se caracterizam por vermelhidão localizada, queimação, ou prurido no local da injeção com duração variada. Os efeitos colaterais mais significativos se referem a um aumento no risco de infecção, particularmente a tuberculose (TB). Antes de iniciar uma medicação anti-TNF alfa um teste tuberculínico é realizado como triagem. Quando ocorre infecção ativa, onde o paciente está em uso de antibióticos ou apresenta febre alta, estes agentes devem ser suspensos. Eventualmente pode haver indução de doença neurológica auto-imune como a esclerose múltipla e pacientes com esta enfermidade não devem receber anti-TNF. Pacientes com insuficiência cardíaca importante também não devem receber estas medicações. Embora extremamente raro existe na literatura médica dados apontando um aumento da incidência de linfoma, fato este já sinalizado pelo FDA.

Em relação ao rituximabe reações infusionais, arritmias cardíacas, infecções por germes oportunistas e reativação de hepatite B entre outras.O abatacepte reações infusionais e por hipersensibilidade e infecções oportunistas.

Existem vários fatores que aumentam os riscos de efeitos colaterais entre eles demográficos (idosos e baixo nível educacional ), comorbidades ( diabete, tabagismo atual, etilismo, insuficiência renal crônica e cardíaca congestiva eainda doença pulmonar crônica),exposição prévia a medicamentos (corticóides, Dmards, ciclofosfamida ou biológicos) e variáveis das doenças (manifestações extra-articulares, provas de atividade inflamatória elevadas, presença do fator reumatóide e anti-CCP, baixa capacidade funcional e doença de longa duração).

Apesar dos poucos efeitos colaterais essas drogas constituem um avanço no tratamento das doenças reumáticas inflamatórias crônicas com previsibilidade de remissão duradoura e mesmo a cura das mesmas.